Nació el 16 de septiembre de 1925 en una plantación algodonera de Itta Bena, Indianola, Mississippi (Estados Unidos). Su madre murió cuando él tenía siete años. Criado por sus abuelos, tuvo su primera guitarra a los catorce años y empezó a cantar en grupos de gospel, en solitario por los pueblos, e incluso, en 1944, para soldados mientras cumplía su servicio militar. Se trasladó a Memphis, Tennessee, donde conoció a Sonny Boy Williamson II, que le dio un espacio como DJ en su programa de radio. Fue ahí donde comenzaron a llamarle 'Blues Boy ', nombre que él terminó abreviando. Desde 1950 comenzó a realizar grabaciones y en 1965 editó Live at the Regal, su primer disco de blues que consiguió situar en las listas de ventas de música pop.
Tras firmar un contrato con los hermanos Bihari, se trasladó a California, donde organizó varias bandas introduciendo la sección de viento que daría forma a los "riffs" y utilizando saxos para los blues. En 1953 se trasladó a Houston, donde tocó con la banda de Bill Harvey hasta que comenzó a liderarla por problemas de salud de aquél. Fue entonces cuando inició su serie de interminables giras por todo el país: 300 actuaciones al año que se prolongaban durante cuatro o cinco horas. Su popularidad se extiende hasta los adolescentes blancos de la ciudad y entre sus fans se encuentra un joven Elvis Presley que a menudo se escabulle de noche de su casa para verle tocar. En 1955 ya es una figura nacional y actúa por todo el país una media de 300 conciertos al año.
Algunos de sus trabajos más destacados son: Confessin ' the Blues (1966), Indianola Mississippi Seeds (1970) -utilizando como músicos a Joe Walsh, Leon Russell y Carole King- y Six Silver Strings (1985). Recibió varios Premios Grammy por 'The Thrill is Gone ' (1970) y los elepés There Must Be a Better World Somewhere (1981), My Guitar Sings the Blues (1986), Live at San Quentin (1990), Live at the Apollo (1991) y Blues Summit (1992). En 1987 le otorgaron el Premio Grammy por su dedicación a la música. Su guitarra Lucille ha acompañado a un gran número de músicos actuales.